薬理学/生理活性物質

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※ 『生理学#カテコールアミン』にも関連する別の話題があるので、余裕があれば生理学も参照のこと。

カテコールアミン[編集]

概要[編集]

※ アドレナリンやノルアドレナリンは、高校生物で習うように、「闘争か逃走」の作用をもつ。

イソプレナリンという、構造がノルアドレナリンと似ている薬がある。

イソプレナリンとノルアドレナリンは、ともに、心臓を収縮させる作用をもつ。

しかしイソプレナリンは、構造がノルアドレナリンに似ているにもかかわらず、イソプレナリンには血管を収縮させる作用が無い。

この事から、イソプレナリンは作用機序に興味をもたれ、研究が進み、ノルアドレナリンとの差異の原因は、イソプレナリンはβ受容体のみに結合するために上記のようなノルアドレナリンとの差異が表れると解釈されるようになった[1]


※ まず、アドレナリンの構造を振り返ってみよう。(高校の理科の化学などで光学異性体による薬効の違いや薬害などの事例を習ったように、化学構造の違いは薬効の違いを与える。(なお、標準薬理学の6ページ目の導入法を参考にした。) )

アドレナリンは、分子内にカテコール構造(「カテコール核」ともいう)を有する。


アドレナリン
カテコール核


イソプレナリンという合成薬も、カテコール構造を有する。

イソプレナリンは、β1、β2の区別なく、アドレナリンβ受容体の全種類に結合できる[2]。 なお、β3に関しては、高濃度のイソプレナリンはβ3に作用する[3]と言われている。


アドレナリン、ノルアドレナリン、イソプレナリンなどは、カテコール核をもつアミンである事から、これらの化合物をカテコールアミンと総称する。

※ 「カテコラミン」と記される場合もある(NEW薬理学、)。なお、後述だが、ドーパミンもカテコール構造をもつのでカテコールアミンである[4]
本wikiの本教科書では、アミンであることの分かりやすさを重視し、「カテコールアミン」で記すことになる。


イソプレナリンはβ受容体に作用する。そのため、イソプレナリンは心臓興奮作用や気管支弛緩作用を持つ。イソプレナリンは、α作用をほとんど起こさない。

また、イソプレナリンは心臓興奮作用をもつため、一般にイソプレナリンは心拍数を増加させる。


受容体の研究の歴史

21世紀の現代でこそ、受容体の高分子の分子生物学的な構造などが解明されてきているが、

しかし19世紀ごろの受容体の提唱の当初から、けっしてそこまで解明されていたわけではない。

受容体の概念は当初、ホルモンの研究から、エールリッヒやラングレーなどが提唱・普及させたものである。

ホルモン・薬物の濃度と、反応の強さの解析から、濃度を一定程度に高くすると、それ以上は濃くしても飽和してしまい、ほとんど反応の強さが変化しない飽和現象も、受容体の概念を仮定から、自然に導ける[5]

また、しだいにホルモンに限らず薬剤の降下の分析においても、受容体という概念を仮定すると都合のいいことが分かり、薬剤なども受容体の対象になった。

そして、ホルモンや薬剤などの効果を整理するうえで、薬学者や生物学者などが受容体の概念を活用した、


つまり、当初は受容体の精製・単離などは不可能であり、受容体の概念は、生物学者たちの間での仮定であった。


それでも、上述本文のイソプレナリンとノルアドレナリンの関係のように、対照実験的に比較していくと、受容体という概念を用いると説明がつきやすい事例が多いのである。なので、どんどんと受容体の概念は活用されていき、受容体の理論によって薬剤の特性などは整理されていった。


そして20世紀も後半になるころ、X線回折法などによって一部の受容体を観測できるようになったり、あるいは遺伝子工学などの助けも借りて、一部の受容体の結晶化に成功したりするようになった。

※ 主な参考文献: 『標準薬理学』,P6。 『NEW 薬理学』、P4。
説明のところどころ、それぞれの参考文献の内容をつなげるために類推している部分があるので、詳しい歴史が必要なら参考文献を確認せよ。


アドレナリン[編集]

概要[編集]

アドレナリンは元来、主に副腎髄質から放出されるホルモンの一種である。

ただし現代では、アドレナリンや後述のノルアドレナリンは製薬化もされており、医療ではアドレナリン注射などの方式で投与する場合もある[6]。アドレナリンやノルアドレナリンは経口投与しても胃や腸で分解されるので、薬剤として投与する場合には静脈注射で投与する[7]


アドレナリンの作用は大まかにいって、血管収縮作用、心筋収縮、気管支拡張などがある。

アドレナリン、ノルアドレナリンともに、交感神経にも作用する。

アドレナリンおよび類似の構造をもつノルアドレナリンにより、ともに心機能は亢進されるので、血圧[8]は上昇する。

アドレナリンの作用は、全体的にみて、交感神経の緊張時 - fight or flight- (闘争か逃亡か)の状態と似たような状態の作用を引きおこす[9]


さて、アドレナリンの受容体には、α受容体とβ受容体の2種類がある。α受容体は更にα1とα2に分類される。

このことを、「サブタイプ」という事場を使って、「アドレナリンのα受容体には、α1とα2 のサブタイプがある」のように言う。

ベータ受容体はβ1〜β3の3種類のサブタイプに分類される。

アドレナリンのα受容体もβ受容体も、7回膜貫通型のGタンパク質共役型受容体である。


アドレナリン投与による血圧上昇は、主にα受容体によるものである。その証拠に、α受容体阻害剤をあらかじめ投与しておくと、アドレナリン投与によってβ作用が優性になるが、その結果、血圧は低下する。また、このような、α阻害剤によるアドレナリンの血圧低下の現象のことをアドレナリン反転(adrenaline reversal[10])という[11]

なお、イソプレナリンもβ受容体に中心的に作用するので、イソプレナリンは血圧を低下させる[12]

α受容体とその関連薬剤[編集]

α1[編集]

α1受容体は、血管の収縮、および平滑筋を収縮させる。瞳孔の散大も、平滑筋の収縮によるものであり、アドレナリンのα1受容体の作用によるものである[13]

なお、臨床において、局所麻酔の効果を長持ちさせるための手法として、アドレナリンによる血管収縮を活用する手法がよく知られている[14][15]


※ 重要な事として、アドレナリンα1受容体など特定の受容体を選択的に刺激する薬が、既に開発され実用化ている。

アドレナリンとは別の薬物だが、α1受容体を選択的に刺激するフェニレフリンという薬物が開発されている。

フェニレフリンは、血管を収縮し、血圧を上昇させる[16][17]。フェニレフリンではβ作用はほとんど、みられない[18]


ミドドリンという薬物も、アドレナリンα1受容体を選択的に刺激する[19]

α2[編集]

なお、アドレナリンα2受容体を選択的に刺激する薬としてはクロニジンが有名である。 アドレナリンα2受容体は刺激されると、交感神経活動や抑制される方向に作用するので、 そのためクロニジンは血圧を下げるので、高血圧の薬としてクロニジンは利用されている[20] [21][22]


このほか、メチルドパもα2受容体を刺激し、高血圧の薬として使われ[23][24]、主に妊娠中の高血圧に対して使われる[25][26]。なお、メチルドパはプロドラッグであり[27]、メチルドパの代謝産物であるαメチルノルアドレナリンがα2受容体作動薬として(クロニジンと同様に[28][29])作用する。


なお、一般にα2受容体が刺激されることによって、ノルアドレナリンの放出が抑制される[30][31]。 上述のクロニジンやメチルドパでも、ノルアドレナリンが抑制された事により、血圧が下がるという機序だろうと考えられている[32][33]

β受容体[編集]

β1[編集]

  • 心臓

心臓にはアドレナリンβ1受容体とアドレナリンβ2受容体があるが、心臓では主にβ1が優位である。

心臓では、β1作用によって心筋収縮力が増大する。


選択的β1受容体作動薬

ドプタミンは心臓のβ1受容体に直接作用し、心機能を亢進し、心筋の収縮力は強くなり、心拍数が増加する[34][35]

肝臓で分解されるので[36]、経口投与は無効である。なので、ドプタミンは急性ショックに対して点滴による静脈注射で用いる[37][38]

ドーパミンよりもドブタミンのほうが心収縮力が強いる[39][40]

ドブタミンは合成のカテコールアミンである[41]


デノパミンはβ1受容体作動薬であるが、心拍数・血圧に対する影響が少なく、副作用が少ない。デノパミンは慢性心不全に内服薬[42]として用いる[43]

β2[編集]

  • 気管支

アドレナリンβ2受容体は、気管支の弛緩に作用する。子宮筋にもβ2受容体がある。

そのため、β2作動薬は一般に、気管支弛緩薬、子宮筋弛緩薬などに使われる[44]

選択的β2受容体作動薬

サルブタノールが代表的である。

サルブタノールは、気管支喘息に対して[45]、気管支を弛緩させる目的で、よく使用される。ただし、β2受容体は、気管支の弛緩のほかにも、子宮筋の弛緩、血管、膀胱、消化管の平滑筋の弛緩にも関わるので、子宮筋などそれらの平滑筋もサルブタノールは弛緩させている[46][47]

サルブタノールは非カテコールアミンである[48]。サルブタノールは経口剤(内服)のほか、エアロゾール化させての[49]吸入もある。

※ カテコールアミンについては、後の節で後述。


サルブタノール[50][51][52]、テルブタリン[53][54]


テルブタリンも喘息の対症療法の気管支弛緩として、よく用いられる[55][56]

テルブタリンも、気管支の弛緩のほか、血管や消化管の平滑筋や子宮筋なども弛緩させている[57][58]

その他もまとめて、サルブタノール、テルブタリン、オルシプレルリン、プロカテノール、フェノテロ-ル、ツロブテロール、ホルモテノール、サロメテノール、クレンブテロールなど、さまざまあなβ2作動薬が知られているが、これらはすべて、気管支と子宮筋と血管・消化管の平滑筋を弛緩させる[59][60]

なお、上述のβ作動薬にはイソプレナリンに構造の近いものが多い[61]

※ イソプレナリンについては、後の節のカテコールアミンの単元で後述。

リトドリンは、子宮筋のβ2受容体に作用してこれを弛緩させるので、早産・切迫流産の治療に使われる[62][63]

β3受容体

アドレナリンβ3受容体の存在も言われている。

ミラベグロンなどのβ3作動薬があり、膀胱の過剰活動による失禁の治療薬として使われている[64][65]


ノルアドレナリン[編集]

ノルアドレナリンは、α作用に加えてβ1作用も有するが、β2受容体に対する親和性が低い[66][67][68]

このため、ノルアドレナリンの効果はトータルとしては、

血圧上昇。これは、心臓に対するβ1受容体の作用と、末梢血管のα作用による収縮の効果が合わさっている。
しかし、心拍数は上昇しない。β1受容体は一般に心拍数を増加させるが、しかしノルアドレナリンでは、みられない。むしろ、心拍数は低下する場合がある。

アドレナリンよりもノルアドレナリンのほうが昇圧効果が強い。

臨床応用では、ノルアドレナリンは、急性ショック時や急性低血圧に対する、応急処置的な昇圧のために補助的に投与するのが一般的。

(一方、アドレナリンの臨床応用は、どちらかというと、気管支喘息などの治療で用いる。)

経口投与は代謝されるので無効。なので、静注(静脈注射)でノルアドレナリンを投与する。


カテオールアミンの生合成[編集]

概要[編集]

L-チロシン → L-ドーパ → ドーパミン → ノルアドレナリン → アドレナリン

の順序で生体内では合成される[69][70][71]

(※ 編集者への注意: )ここに合成経路の化学式の図を追加。


※ 「ドパミン」と書かれる場合もあるが(NEW薬理学、シンプル薬理学、パートナー薬理学)、「標準薬理学」では「ドーパミン」。

つまり、ノルアドレナリンはドーパミンの前駆物質である。

同様に、ドーパミンはノルアドレナリンの前駆物質である[72][73]

覚せい剤[編集]

覚せい剤にアンフェタミン、メタンフェタミンがあるが、これはアドレナリン作動性神経に働いて、ノルアドレナリンやアドレナリンを遊離させることで、覚せい剤としての効果を発現している。

なので、アンフェタミンやメタンフェタミンは、間接型アドレナリン作動薬の一種でもある。

アンフェタミンやメタンフェタミンは、覚せい剤取締法で厳重な法的規制を受ける。医師に施用許可があれば、その医師はアンフェタミンおよびメタンフェタミンを取り扱える[74]

アンフェタミン、メタンフェタミンともに中枢興奮作用が強い[75][76]

アンフェタミン、メタンフェタミンをまとめて「覚醒アミン」とも言われる。

統合失調様の症状を起こす[77][78]

間接型アドレナリン作用薬[編集]

なお、間接型アドレナリン作用薬自体は、覚せい剤や麻薬とは関係なく、単にアドレナリン様物質を遊離させる働きをもつ薬のことであり、たとえばメチルドパはα-メチルノルアドレナリンに代謝されるのだが、メチルドパも間接型アドレナリン作動薬に分類される[79]


その他、チラミンという物質が、間接型アドレナリン作用薬として働き、ノルアドレナリンを遊離させる。

ただし、チラミンは、チーズ、赤ワイン、鶏レバー、にしん、ビールなどに入っている物質であり[80][81]、覚せい剤としては規制されていない。

チラミンの臨床応用は、特には無い[82]

頻繁に何回も投与するとアドレナリン枯渇するので、タキフィラキシ-を起こす、。

ドーパミン[編集]

なお、ドーパミンは、けっして単なる前駆物質としてだけではなく、中枢神経系の[83][84]神経伝達物質としてドーパミンは重要な役割を果たしている[85]。また、脳も多くの神経細胞からなるので、ドーパミンは脳内の伝達物質でもある[86]

またなお、ドーパミン、ノルアドレナリン、アドレナリンは、カテコールアミンである[87]


ドーパミンはアドレナリンβ1受容体[88](つまり心臓[89])およびアドレナリンα1受容体[90](主に血管[91])に作用するが[92]、それとは別の受容体であるドーパミン受容体にも(ドーパミンは)作用する。

ドーパミン受容体には、D1 ~ D5まで、5つのサブタイプがある[93]


ドーパミンの投与は、トータルとして、心収縮力(主にアドレナリンβ1受容体刺激に由来)を亢進させる。しかし、心拍数に変化は無い。これは、D1によって血管が拡張するので、心拍数が変わらない[94]のだろうと考えられている。

また、ドーパミンを受けた交感神経(などのアドレナリン作動性神経[95])のニューロンやシナプスは一般にノルアドレナリンを遊離するので[96]、そのことも心収縮力に関係しているとされる[97]


なお、D1受容体は刺激されると、腎動脈、内臓動脈が拡張し、血流が増大する。


ドーパミンは上述のようにアドレナリンβ1受容体を刺激して作用するので、分類の仕方によってはドーパミンはアドレナリンβ1受容体刺激薬である[98]、またはアドレナリンβ1受容体作用薬であるとも言える。


ドーパミンの臨床応用としては、心筋梗塞やうっ血性心不全などの[99]心臓性のショックに対する昇圧のほか、外傷性[100]・出血性[101]のショックに対する昇圧として用いられる。点滴静注[102]で投与される[103]


未分類[編集]

エフェドリンは天然の植物であるマオウ(麻黄)[104]に含まれる成分でもあり、エフェドリンはアドレナリン作用薬として機能する。

エフェドリンは間接型アドレナリン作用薬として働くが[105]、直接作用もあるので[106]混合型である[107]

エフェドリンは、アドレナリン[108]・ノルアドレナリン[109]に似た作用を示すが、効果は弱く、しかし持続的である。


繰り返し投与すると作用が減弱する(タキシフィラシー)。


COMTやMAOの分解を受けず[110]、経口投与が可能[111]

COMT[編集]

COMTとは、カテコール-o-メチルトランスフェラーゼという酵素。COMTは生体内に広く分布するが、特に肝臓や腎臓に豊富に存在する[112][113]

COMTは、カテコールアミンのカテコール核のHO基の片方をメチル化(つまり -OH から -CH3 に置き換え)する。

なので、同様のカテコール構造をもつドーパミン、アドレナリン、ノルアドレナリンは、すべてCOMTで代謝されメチル化される。


なお、パーキンソン病治療薬で(レボドパと併用する)エンタカポンは、COMT阻害薬である。

エンタカポンは、COMTによるレボドパのメチル化を防ぐので、レボドパの血中薬物濃度が維持され、よってレボドパの効果が持続する。レボドパとは、ドーパミンの前駆対。

パーキンソン病に効果のあるのは、あくまでレボドパなので、エンタカポンは単独ではパーキンソン病に効果が無いので、パーキンソン病治療で用いられるエンタカポンは必ずレボドパ含有剤と併用する必要がある[114]

エンタカポンの阻害するCOMTは肝臓に多いので、当然、エンタカポンの副作用に肝障害がある[115]。その他、レボドパと併用している場合には、レボドパによる副作用(悪心)もあるのを忘れないように。

※ 「悪心」(おしん)とは、吐き気や、胸のむかつきなど、気分の悪いこと。悪事とは無関係。


ドーパミン投与ではなくレボドパを投与するのは、レボドパのほうが効きが良いとされているからであるが、 ではなぜレボドパの効きがよいのかというと、それは血液脳関門の影響だろうとされている。


ドーパミンは血液脳関門を通過できない。

しかしレボドパは、血液脳関門を通過できる。


アドレナリン拮抗約、遮断薬[編集]

フェントラミン[編集]

アドレナリンα1受容体とα2受容体の両方に、フェントラミンは競合的に結合し、拮抗作用を示す。

フェントラミンの投与によって、血管平滑筋の弛緩が表れるが、これはα1受容体が遮断されたから[116]。 と考えられている。

フェントラミンにはα受容体遮断作用の他、副交感神経の興奮作用(つまり消化管の亢進、唾液腺、気道分泌促進)、 ヒスタミン様作用もある[117][118]


いわゆる「拮抗約」、「遮断薬」[編集]

麦角アルカロイド[編集]

※ NEW薬理学では、アドレナリン受容体の「拮抗薬」として、
パートナー薬理学では、アドレナリン受容体の「遮断薬」として、
下記の麦角アルカロイドや、その一種であるエルゴタミンが紹介される場合もある。
しかし、この分類法に異議を唱える医学書もあり、標準薬理学では、上記のような分類法は採用していない。(事情は後述)


麦角とは、主にライムギに寄生する菌(麦角菌)の菌核である。

麦角アルカロイド(「バッカクアルカロイド」[119]とも)とは、その麦角から抽出されたアルカロイドである。


麦角アルカロイドは、セロトニン受容体、ドーパミン受容体、アドレナリンα受容体を遮断する。

なお、受容体作用薬に対して、部分アゴニストやアンタゴニストのように振舞う薬物のことを遮断薬または阻害薬という。

代表的な麦角アルカロイドとして、エルゴタミンがある。


たとえば、エルゴタミンは、アドレナリンα受容体作用薬に対して部分アゴニスト/アンタゴニストとして振舞うので[120]、 エルゴタミンはα1遮断薬[121]である。

なお、エルゴタミンは部分アゴニスト的に、α1受容体に作用するので、結果としてエルゴタミンの投与により血圧は上昇する。


なお、部分アゴニスト的に働く作用薬のことを「部分作用薬」または「部分作動薬」という。麦角アルカロイドは、アドレナリンα受容体の部分作用薬[122]でもある。


「遮断薬」/「阻害薬」と、「部分作用薬」は、概念は異なるが、しかし事実として上述のエルゴタミンのように、 「遮断薬」などとして分類されているものが「部分作用薬」として振舞う場合もある。


このため、「遮断薬」「阻害薬」という名前のイメージに反して、 それらの薬は、その受容体を活性化する場合もあるので、 臨床時などには個々の薬物の特性を確認する必要がある。


このような、まぎらわしさのためだろうか、医学書によっては、麦角アルカロイドを「遮断薬」「阻害薬」などとして分類することを好まない医学書もあり、 たとえば『標準薬理学』がそうであり、エルゴタミン(『標準薬理学』、P352)の項目を読んでも一言も「遮断薬」とも「阻害薬」とも書いていない。

エルゴタミンには子宮収縮作用があり[123]、妊婦には禁忌[124]

エルゴメトリンという麦角アルカロイドにも子宮収縮作用がある[125][126]

こういった傾向からか、一般に麦角アルカロイド自体にも子宮収縮作用がある[127]とされている。


エルゴタミンでは血圧は上昇するが、しかし「ジヒドロエルゴトキシン」という麦角アルカロイドでは血圧が下降する。このように、共通の傾向は無く[128]、多様である。

脚注[編集]

  1. ^ 『標準薬理学』、P6
  2. ^ 『標準薬理学』、P83
  3. ^ 『NEW薬理学』、P255
  4. ^ 「シンプル薬理学」、P47
  5. ^ 『標準薬理学』
  6. ^ 文部科学省『高等学校用 疾病と看護』、平成25年1月20日 発行、P455
  7. ^ 『NEW薬理学』、改訂第6版、P258
  8. ^ 『シンプル薬理学』、P48
  9. ^ 『シンプル薬理学』
  10. ^ 『パートナー薬理学』,P46
  11. ^ 『NEW薬理学』,P256
  12. ^ 『NEW薬理学』,P257
  13. ^ 『NEW薬理学』、P257
  14. ^ 『NEW薬理学』、P258
  15. ^ 小山岩雄『超入門 新 薬理学』、照林社、2006年5月10日 第1版 第1刷発行、P39
  16. ^ 『はじめの一歩の薬理学』、P44
  17. ^ 『パートナー薬理学』,P49
  18. ^ 『パートナー薬理学』
  19. ^ 『NEW薬理学』,P262
  20. ^ 『パートナー薬理学』,P61
  21. ^ 『NEW薬理学』、P403
  22. ^ 『標準薬理学』、P218
  23. ^ 『はじめの一歩の薬理学』,44
  24. ^ 『パートナー薬理学』,P61
  25. ^ 『はじめの一歩の薬理学』,44
  26. ^ 『NEW薬理学』,260
  27. ^ 『NEW薬理学』,262
  28. ^ 『パートナー薬理学』,P61
  29. ^ 『シンプル薬理学』,P149
  30. ^ 『はじめの一歩の薬理学』,44
  31. ^ 『標準薬理学』、P218
  32. ^ 『はじめの一歩の薬理学』,44
  33. ^ 『標準薬理学』、P218
  34. ^ 『NEW薬理学』、P262
  35. ^ 『パートナー薬理学』、P49
  36. ^ 『標準薬理学』、P217
  37. ^ 『NEW薬理学』、P262
  38. ^ 『パートナー薬理学』、P49
  39. ^ 『標準薬理学』、P217
  40. ^ 『NEW薬理学』、P262
  41. ^ 『パートナー薬理学』、P49
  42. ^ 『NEW薬理学』、P262
  43. ^ 『パートナー薬理学』、P49
  44. ^ 『NEW薬理学』、P264
  45. ^ 『NEW薬理学』、P264
  46. ^ 『標準薬理学』、P218
  47. ^ 『パートナー薬理学』、P49
  48. ^ 『標準薬理学』、P218
  49. ^ 『標準薬理学』、P218
  50. ^ 『はじめの一歩の薬理学』、P46
  51. ^ 『パートナー薬理学』、P49
  52. ^ 『NEW薬理学』、P264
  53. ^ 『NEW薬理学』、P264
  54. ^ 『パートナー薬理学』、P49
  55. ^ 『NEW薬理学』、P264
  56. ^ 『パートナー薬理学』、P49
  57. ^ 『パートナー薬理学』、P49
  58. ^ 『NEW薬理学』、P264
  59. ^ 『NEW薬理学』、P264
  60. ^ 『パートナー薬理学』、P49
  61. ^ 『NEW薬理学』、P264
  62. ^ 『パートナー薬理学』、P49
  63. ^ 『標準薬理学』、P218
  64. ^ 『はじめの一歩の薬理学』、P46
  65. ^ 『パートナー薬理学』、P49
  66. ^ 『パートナー薬理学』、P48
  67. ^ 『標準薬理学』、P214
  68. ^ 『NEW薬理学』、P255
  69. ^ 『NEW薬理学』、P108
  70. ^ 『標準薬理学』、P188
  71. ^ 『パートナー薬理学』、P37
  72. ^ 『パートナー薬理学』、P50
  73. ^ 『NEW薬理学』、P258
  74. ^ 「パートナー薬理学」、P107
  75. ^ 『パートナー薬理学』、P51
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  77. ^ 『標準薬理学』、P219
  78. ^ 『NEW薬理学』、P259
  79. ^ 『NEW薬理学』、P260
  80. ^ 『NEW薬理学』、P259
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  82. ^ 『標準薬理学』、P218
  83. ^ 『NEW薬理学』、P258
  84. ^ 『標準薬理学』、P216
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  86. ^ 『パートナー薬理学』、P50
  87. ^ 「シンプル薬理学」、P47
  88. ^ 『パートナー薬理学』、P50
  89. ^ 『パートナー薬理学』、P50
  90. ^ 『パートナー薬理学』、P50
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  93. ^ 『標準薬理学』、P216
  94. ^ 『NEW薬理学』、P259
  95. ^ 『パートナー薬理学』、P50
  96. ^ 『NEW薬理学』、P259
  97. ^ 『標準薬理学』、P217
  98. ^ 『はじめの一歩の薬理学』、P125
  99. ^ 『標準薬理学』、P217
  100. ^ 『パートナー薬理学』、P50
  101. ^ 『NEW薬理学』、P258
  102. ^ 『パートナー薬理学』、P50
  103. ^ 『標準薬理学』、P216, 下から2行目
  104. ^ 『パートナー薬理学』、P50
  105. ^ 『シンプル薬理学』、P84
  106. ^ 『標準薬理学』、P219
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