「薬理学/生理活性物質と消化器作用薬」の版間の差分
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それ以外の、一般の便秘の際に、便を出させるために下剤が使われる。病原体の排出のほか、毒物や有害物質を飲み込んだ場合の便による排出にも下剤は使われる<ref>『NEW薬理学』、P494</ref>。 |
それ以外の、一般の便秘の際に、便を出させるために下剤が使われる。病原体の排出のほか、毒物や有害物質を飲み込んだ場合の便による排出にも下剤は使われる<ref>『NEW薬理学』、P494</ref>。 |
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内視鏡検査前や、腸の放射線検査前、腹部手術前などにも下剤は使われる<ref>『NEW薬理学』、P494</ref>。 |
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ナトリウム系、マグネシウム系ともに<ref>『NEW薬理学』、P494、表X-9 『作用機序による下剤の分類』</ref>、腎不全のある患者には電解質異常を起こすので注意<ref>『標準薬理学』、P543</ref>。 |
ナトリウム系、マグネシウム系ともに<ref>『NEW薬理学』、P494、表X-9 『作用機序による下剤の分類』</ref>、腎不全のある患者には電解質異常を起こすので注意<ref>『標準薬理学』、P543</ref>。 |
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;膨張性下剤 |
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寒天のような吸水性かつ非消化性の物質を投与し、それに腸内の水分を吸収させて(寒天のような物質を)膨張させることで、腸管を刺激して、排便を促進する。 |
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メチルセルロース、カルメロース<ref>『NEW薬理学』、P494、表X-9 『作用機序による下剤の分類』</ref>(カルメロースナトリウム<ref>『標準薬理学』、P543</ref>、カルボキシメチルセルロースナトリウム<ref>『標準薬理学』、P543</ref>)、寒天などが使われる。 |
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当然、腸閉塞などの患者にはイレウスを起こすので<ref>『NEW薬理学』、P494、表X-9 『作用機序による下剤の分類』</ref>禁忌。 |
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;刺激性下剤 |
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センナ、アロエの副作用に骨盤腔の充血があるので、妊婦には禁忌<ref>『パートナー薬理学』、P334</ref><ref>『NEW薬理学』、P494、表X-9 『作用機序による下剤の分類』</ref>。 |
センナ、アロエの副作用に骨盤腔の充血があるので、妊婦には禁忌<ref>『パートナー薬理学』、P334</ref><ref>『NEW薬理学』、P494、表X-9 『作用機序による下剤の分類』</ref>。 |
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== 脚注 == |
== 脚注 == |
2020年11月9日 (月) 03:45時点における版
エイコサノイド
概要
エイコサノイドとは、炭素数20個の不飽和脂肪酸の総称であり、 普通、エイコサノイドとはアラキドン酸を原料として体内合成されるプロスタグランジン類やロイコトリエンなどの生理活性物質、およびその前後の炭素数20の物質のことをいう。
反応経路の名称として、アラキドン酸を原料としてプロスタグランジンやロイコトリエンに至るまでの反応のことをアラキドン酸カスケードという。
この反応経路では、まずホスホリパーゼA2という酵素により細胞質からアラキドン酸が切り出される。
そして、アラキドン酸にシクロオキシゲナーゼ(COX)という酵素が作用すると中間体のPGG2(プロスタグランジンG2)やPGH2(プロスタグランジンH2)などになり、さらに別の諸々の酵素により最終的にプロスタグランジン類になる。
一方、アラキドン酸にリパキシゲナーゼが作用すれば最終的にロイコトリエンになる。
プロスタグランジンを製剤化したプロスタグランジン製剤(主にPGE1[1])が一部では用いられているが、しか通常ではエイコサイノドは薬剤としては用いない場合が多い。なぜなら薬剤としては副作用が多く、薬剤としての利用は比較的に限られる[2]。
- ※ エイコサノイドの臨床応用の具体例について、『標準薬理学』に詳しい記述あり。
なお、シクロオキシゲナーゼ(COX)には、少なくともCOX-1とCOX-2の2種類がある事が分かっている。
なお、エイコサノイドのほかにセロトニンやヒスタミンなどの(ホルモン以外の)生理活性物質を合わせて、まとめてオータコイドといい。
プロスタグランジン類の生理作用
エイコサノイドは全体として、炎症に作用する。エイコサイノイド阻害薬が抗炎症薬として作用する事の多いことから、エイコサイノドが炎症に作用する事は明らかである[3]。
プロスタグランジンには、炎症のほか、下記の作用がある。
- 子宮筋収縮
PGF2αやPGE2に子宮筋収縮の作用がある。
プロスタグランジン発見のキッカケになったのは、この子宮筋収縮作用である。そもそも「プロスタグラジン」の命名の語源は前立腺(前立腺を英語で プロステイト・グランド という)。精子中の成分が子宮筋を収縮させ、その原因物質がプロスタグラジンである。
子宮平滑筋を収縮させている[4]。
- 平滑筋
PGF2αが気管支平滑筋を収縮させる[5]。一方、PGE2やPGI2は気管支平滑筋を弛緩させる[6]。
- 血小板や血管
TXA2 は血小板凝集作用を持つ。一方、PGI2(プロスタサイクリン)は血小板凝集抑制作用を持つ。また、PGI2は血管拡張作用を持つ。
- 中枢神経
PGE2が体温調節中枢に存在するEP受容体[7][8]に作用して、体温の設定温度(セットポイント[9])が上がる。
そのほか、PGE2は各種の神経終末に作用して働きを調節している[10][11]。
- ※ 詳細は『標準薬理学』にある。『NEW薬理学』は概要のみ。
- 胃・十二指腸粘膜
PGE2とPGI2は、胃酸分泌の抑制。さらに、胃・十二指腸の粘膜の増殖刺激を行う。
上述のように全体的には、胃・十二指腸の防御因子として機能している[12][13]。
プロスタグランジン関連の薬剤
トロンポキサン関連の薬剤
オザグレルはトロンポキサンチン(TXA2)合成酵素阻害薬であり、血小板凝集抑制の作用がある。
- ※ トロンポキサンチンA2(TXA2)に血小板凝集の作用があり、そのトロンポキサンチンを合成阻害するので、結果的に血小板凝集抑制である。
セラトロダストおよびラマトロバンはTXA2受容体拮抗薬である。
ラマトロバンはアレルギー性鼻炎に使われる[14]。セラトロダストは喘息に使われる[15]。副作用として血液凝固抑制作用があるので、注意。
サイトカイン阻害薬
スプラタストは、アレルギー性鼻炎(花粉症[16])、アトピー性皮膚炎などに使われる。 TH2サイトカインのIL-4やIL-5の酸性を阻害して、IgE産生を低下させる[17]。
IL-4とはインターロイキン4のこと。同様にIL-5とはインターロイキン5のこと。
抗ヒスタミン薬
H1受容体拮抗薬・遮断薬
抗ヒスタミン薬)ヒスタミンH1受容体拮抗薬)は第一世代と第二世代に分けられる。第一世代のほうが「古典的」[18]。
現在の鼻炎薬として用いられるのは、主に第二世代薬である[19][20]。
第一世代は、さらに分類され、
- エタノールアミン系、 (代表例: ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン)
- プロピルアミン系、
- ビペラジン系、(代表例: ホモクロルシクリジン)
- ビペリジン系、(※ ビペラジンとは異なる.)
などの系統別に分類される。
皮膚炎などを治すのに投与される場合もある。
エタノールアミン系の一種であるジフェンヒドアミンは、眠気や倦怠感などの鎮静作用、制吐作用をもよおすので、乗り物酔い止め薬(医学用語的には「動揺病」の薬)や不眠症の薬にも使われる。
- ※ 「鎮静」と言うと大層に聞こえそうだが、要するに、ここでは眠気や倦怠感などのこと。
副作用として眠気などの中枢作用があるので、服用後は自動車の運転や機械操作を避ける必要がある[21][22]。
第二世代は、作用にもとづき「鎮静性」と「非鎮静性」に分類される場合もある。
第一世代薬の中枢抑制作用は、主に、血液脳関門の突破によるものであるので、なので製薬開発では化学修飾で親水性を高めれば(脂溶性が低下するので)血液脳関門を突破しなくなる、と考えられ、非鎮静性の第二世代薬がいくつも開発された[23]。
非鎮静性の第二世代薬としては、エピナスチン、フェキソフェジン、ベポタスチン、オロパタジン、セバスチン、セチリジンなどがあり、これらは眠気が少ない[24]。
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20世紀、かつてテルフェナジンという薬がヒスタミン受容体遮断薬・拮抗薬として販売されていたが、しかし心臓への副作用が強く、薬物相互作用や肝障害時に[25]不整脈が多発したので、1997年[26]には厚生省(当時)の副作用情報などで注意が呼びかけられた。 また、現在では販売中止になっている[27]。 テルフェナジンにはQT延長作用がある[28]。(「QT延長」とは心電図の用語)
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H2受容体拮抗薬・遮断薬
- ※ いわゆる「H2ブロッカーのこと」。[29]
1972年、グラクソ・スミソクライン社(当時はスミスクライン・フレンチラボラトリーズ社)の[30]Blackにより、当時のH1拮抗薬では拮抗されない、胃酸分泌などの作用を抑える新薬としてブリマミドを開発し、H2受容体の存在を証明した[31]。
これを改良したシメチジンが1976年に認可され、市場に普及した[32]。
その後、ラニチジン、ファモチジン、ロキサチジン、ラフチジン、など、さまざまなH2受容体拮抗薬が登場して普及している。
そして、シメチジンを初めとするH2受容体拮抗薬は、胃腸潰瘍の画期的な治療薬となった[33][34]。
これらのH2受容体拮抗薬の薬理作用は、胃酸分泌を抑えるので、胃・十二指腸潰瘍など消化器系の潰瘍の治療薬として、よく使われる[35][36]。そのほか、ゾリンジャー・エリソン Zollinger-Ellison 症候群、逆流性食道炎の治療薬として使われる[37][38]。
また、上述の経緯から分かるように、当然だが胃壁にはH2受容体が存在する事がすでに分かっている[39][40][41]。
なお、シメチジンは現在は一般用医薬品(OTC薬[42])として、処方箋なしで入手できる[43]。
- ※ OTCとは、処方箋なしで買える薬の呼称は、日本では「一般用医薬品」という呼び名が定着しているが、国際的には、over he counter (カウンター越し)の略で OTC という。
ただし副作用として、シメチジンには抗アンドロゲン作用があるため特有の副作用があり、プロラクチン分泌などを起こし、男性では女性化乳房、女性では乳漏症などの副作用がある。
また、シメチジンはチトクロムP-450系(CYP)酵素を阻害するため、これらの酵素に関わっている他の薬剤との薬物相互作用に注意する必要がある。
消化性潰瘍
胃や十二指腸の潰瘍のことを消化性潰瘍という。
健康な人間では、胃は、胃粘液による防御が、胃酸からの攻撃を防いでいるので、潰瘍などの障害が起きない。
胃潰瘍の原因は、 胃粘液による防御よりも、胃酸による攻撃の強さが優っているのが原因である。
なので、胃潰瘍を治療するには、胃酸による攻撃を弱めさせるか、胃粘液による防御を強めればいい。
また、胃を攻撃するのは酸だけでなく、ヘリコバクターピロリなどの感染症も胃を攻撃する。
なので、消化性潰瘍を治療するには、大まかに次の方針のいずれかになる。
- 胃酸を減らすか、
- または、保護粘液を増やすか、
- pHを中性に近づける、
- 細菌・ウイルス性の場合は除菌、
などの治療法が有効である。
上記の方針をさらに大まかに大別すると、
- 攻撃因子を抑制するか、
- 防御因子を強化するか、
のどちらかである。
防御因子の強化
プロスタグランジン製剤
プロスタグランジンE2により、保護粘液が分泌されるので、プロスタグランジン製剤の投与で治療できる。(※ また、逆にアスピリンなどの抗プロスタグランジ薬は、胃潰瘍を悪化させる副作用があるのが普通。)
天然のプロスタグランジンは分解されやすく、半減期が短いので薬剤として不便なので(また、天然のは経口投与も不可能である[44])、安定化誘導体のミソプロストールなどが使われており[45][46]、特にPGE作用が強い。
なお、かつてプロスタグランジン自体に粘膜保護作用があると思われていたが、現在ではこれは否定され、プロスタグランジンによる胃壁などの血流の活性化による粘液分泌の促進によるものだとされている[47]。
- ※ 『標準薬理学』は別の説を支持しており、ヒスタミンやガストリンなどの胃酸分泌をさせる物質とはプロスタグランジンが拮抗するという立場。
歴史的にはオルニプロスチルというプロスタグランジン製剤が使われていたが[48][49]、現在では臨床では使われていない[50]。
このほか、エンプロスチルというプロスタグランジン製剤もあったが[51][52]、販売中止になった[53]。
抗ヒスタミン薬
また、ヒスタミン阻害により、胃酸の分泌が減るので、抗ヒスタミン薬が治療になる。
スクラルファートなど
スクラルファート(硫酸アルミニウムスクロース[54])は、ショ糖硫酸エステルの不溶性かつ非吸収性[55]のアルミニウム塩であり[56]、胃内の粘液欠損部分に結合するので、粘膜保護剤になる。
スクラルファートには、弱い[57]抗ペプシン作用もある。
- ※ スクラルファートは抗ペプシン薬として分類される場合もあるが、しかし胃粘膜の保護は酸にも有効なので、
- 標準薬理学では、抗ペプシン薬としては分類していない。
攻撃因子の抑制
制酸薬
胃酸のPHそのものを直接に中和する薬剤のことを制酸薬という。たとえば、炭酸水素ナトリウムが制酸薬である。
ただし、PHを中和するといっても、制酸薬はせいぜいPH5くらいにまで胃液のpHを上昇させる程度である[58]。 ※ 正常な胃酸のpHは 1.0~1.5 程度。
炭酸水素ナトリウムの場合、下記の化学反応式により、胃酸の主成分である塩酸 HCl が中和される。
- HCl + NaHCO3 → NaCl + CO2 + H2O
炭酸水素ナトリウムは速効性である。
制酸薬には、炭酸水素ナトリウムのほか、酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、ケイ酸アルミニウム[59][60]などがある。
ただし連用すると、胃内のpHが低下している状態で酸分泌の持続する現象(酸反跳)が起き[61][62]、休薬後に起きやすい[63]。
また、炭酸水素ナトリウムは体内に吸収されるので[64][65]、大量に服用するとアルカローシスを引きおこす[66][67]。
胃酸分泌の抑制
胃酸の分泌には、ムスカリンM受容体の刺激とヒスタミンH2受容体の刺激が関わり、最終的に胃壁にあるプロトンポンプを作動させることにより胃酸が分泌される仕組みである。
なので、胃酸の分泌を抑制するには、上記のM受容体、H2受容体、プロトンポンプのうちの少なくとも1つを阻害すれば、胃酸の分泌も抑制できる。
ビレンゼビンはムスカリン受容体を遮断することで胃酸の分泌を抑制するが、この薬剤は1981年に登場したが[68]、当初はムスカリンM1受容体を遮断すると思われていたが、のちにM3受容体も遮断している事が分かり、学説の修正にせまられた。
- ※ 『パートナー薬理学』は、ビレンゼピンによる胃酸分泌の抑制の原因を、主にM3受容体によるものと考えている。
- しかし、『NEW薬理学』および『標準薬理学』は『パートナー薬理学』の見解に反対であり、『NEW薬理学』はM1受容体によるものとしている。
- また、そもそ『NEW薬理学』および『標準薬理学』はもM3受容体について言及していない。
- 少なくとも事実としては、ビレンゼピンはM1受容体およびM3受容体の両方を遮断するのが事実である。
プロトンポンプ阻害薬は、現在日本では(※ 2015年代の本を参考に記述)、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾールなど主に使われている。
特にオメプラゾールが代表的である[69][70]。
なお、プロトンポンプ阻害薬により、結果的に胃内のpHは 5.5~6.5 程度に上昇する[71]。
また、オメプラゾール(の錠剤)は(弱)塩基性である[72]。
- ※ 『パートナー薬理学』はプロトンポンプ阻害薬一般を「塩基性」と表現しているが、さすがに中和に近づけるだけなのを塩基というのは言いすぎだろうと思う。
また、胃酸の分泌は副交感神経により活発化するので、なので副交感神経に関わる受容体を遮断することによって胃酸の分泌を減らせる。
ムスカリンM1受容体は、副交感神経に関わっているので、M1遮断によっても胃酸の分泌を減らせる。
- ※ 『NEW薬理学』および『標準薬理学』は、こっちの立場。
そのほか、抗コリン薬でも、副交感神経は抑制できるので、結果的に胃酸は減る。
非選択的抗コリン薬のチキジウムが使われる場合もある[73]。
しかし、コリン作動性神経が広範な生理活動に関わっているため、抗コリン薬の広範な副作用を嫌って、胃潰瘍の治療の目的では特別な事情のないかぎり、あまり抗コリン薬を使用しない場合もある[74]。
抗ガストリン薬
ホルモンであるガストリンが、胃酸の分泌に関わっているので、ガストリン受容体を遮断する事でも胃酸分泌を抑制でき、治療になる。
しかし、ヒスタミン受容体遮断によってもガストリン分泌が遮断される事などから、あまり抗ガストリン薬の開発は進んでいない[75]。さらに、既存のヒスタミン薬でも効果が充分な場合の多いこと、さらにまた、プロトンポンプ阻害薬など別の機構の薬剤の開発と実用化も続いた事などから、あまり抗ガストリン薬が重視されていない[76]。
H.ピロリ除菌薬
胃潰瘍の多くは、細菌のヘリコバクターピロリ菌による感染の結果であるという学説もある。 例外もあるが、ある実験では、胃洗浄によるH.ピロリ菌の除菌を行ったところ、 もとの患者数の0~20%[79]に減少との劇的に胃潰瘍が改善したという報告もある。
H.ピロリ菌の除菌には、ペニシリン系抗生物質が使われる。
なので、抗生物質は、胃潰瘍の治療薬でもある。
ただし例外もあり、けっしてすべての胃潰瘍がピロリ菌によるものではない事も、事実である。
初期には、ビスマス製剤、メトロニダゾール、アモキシシリンの3剤併用が行われたが、副作用が強かった[80]。
現代では、アモキシシリン、クラリスロマイシンに加えて、プロトンポンプ阻害薬を併用する3剤併用療法が一般的である。
腸の下痢と便秘
「下痢」とは
「下痢」と効くと、なんとなく細菌性の印象を受けるかもしれないが、しかし医学的には感染によるかどうかは無関係であり、 「下痢」とは単に、通常時の便と比べてやわらかく液状の便を出すことである[81]。
なので、たとえば神経性の大腸過敏症による場合でも「下痢」に含まれる[82]。
下痢によって電解質が失われるが、しかし下痢は体内の病原菌などを排出する防御反応として起きている場合もあるので、
重篤な下痢でもないかぎり、むやみに下痢を抑制しないほうが安全であるし[83]、むしろ、むやみに下痢止めするのは有害である[84]。
- (※ 電解質は、栄養剤でも飲んで補充すれば済む。)
なので、感染症による重篤な下痢の場合、たとえば、いったん排便を促したあとに、次に下痢止めを投与するなどの処置が必要になる[85]。
上述では「下痢止め」といったが医学的には止瀉薬(ししゃやく)、制瀉薬という。
下剤
腸狭窄、腸閉塞の際には、下剤は禁忌である[86]。
- ※ なお、便にかぎらず尿でも、尿道の閉塞・狭窄では利尿剤は禁忌のはず。
なお、閉塞などによる便秘にことを器質的便秘という[87]。なので、器質的便秘の際には下剤は禁忌である。
なお、腸の活動低下または活動の異常な亢進による便秘は、機能性便秘という[88][89]。
それ以外の、一般の便秘の際に、便を出させるために下剤が使われる。病原体の排出のほか、毒物や有害物質を飲み込んだ場合の便による排出にも下剤は使われる[90]。
内視鏡検査前や、腸の放射線検査前、腹部手術前などにも下剤は使われる[91]。
- 塩類下剤
酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、硫酸マグネシウム、クエン酸マグネシウムは腸管から吸収されず、浸透圧作用[92]やその他の作用[93]により、下剤になる。
ナトリウム系、マグネシウム系ともに[94]、腎不全のある患者には電解質異常を起こすので注意[95]。
- 膨張性下剤
寒天のような吸水性かつ非消化性の物質を投与し、それに腸内の水分を吸収させて(寒天のような物質を)膨張させることで、腸管を刺激して、排便を促進する。
メチルセルロース、カルメロース[96](カルメロースナトリウム[97]、カルボキシメチルセルロースナトリウム[98])、寒天などが使われる。
当然、腸閉塞などの患者にはイレウスを起こすので[99]禁忌。
- 刺激性下剤
天然の下剤としては、ヒマシ油も刺激性下剤である。
アロエ[100][101]、センナ[102][103]も刺激性下剤である。
センナ、アロエの副作用に骨盤腔の充血があるので、妊婦には禁忌[104][105]。
脚注
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- ^ 『NEW薬理学』、P179
- ^ 『NEW薬理学』、P178
- ^ 『標準薬理学』、P568
- ^ 『パートナー薬理学』、P375
- ^ 『標準薬理学』、P568
- ^ 『NEW薬理学』、P179
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- ^ 『標準薬理学』、P568
- ^ 『NEW薬理学』、P179
- ^ 『標準薬理学』、P568
- ^ 『NEW薬理学』、P179
- ^ 『パートナー薬理学』、P375
- ^ 『パートナー薬理学』、P392
- ^ 『パートナー薬理学』、P392
- ^ 『標準薬理学』、P594
- ^ 『パートナー薬理学』、P392
- ^ 『標準薬理学』、P594
- ^ 『NEW薬理学』、P139
- ^ 『パートナー薬理学』、P390
- ^ 『NEW薬理学』、P137
- ^ 『標準薬理学』、P595
- ^ 『NEW薬理学』、P139
- ^ 『標準薬理学』、P594
- ^ 『NEW薬理学』、P139
- ^ 『標準薬理学』、P595
- ^ 『NEW薬理学』、P139
- ^ 『NEW薬理学』、P139
- ^ 『薬効力』、オーム社
- ^ 『薬効力』、オーム社
- ^ 『NEW薬理学』、P140
- ^ 『NEW薬理学』、P140
- ^ 『パートナー薬理学』、P325
- ^ 『はじめの一歩の薬理学』、P160
- ^ 『NEW薬理学』、P140
- ^ 『はじめの一歩の薬理学』、P160
- ^ 『NEW薬理学』、P140
- ^ 『シンプル薬理学』、P53
- ^ 小山岩雄『超入門 新 薬理学』、照林社、2006年5月10日 第1版 第1刷発行、P140
- ^ 『NEW薬理学』、P134
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- ^ 『パートナー薬理学』、P325
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- ^ 『パートナー薬理学』、P326
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- ^ 『NEW薬理学』、P489
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- ^ 『NEW薬理学』、P492
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- ^ 『NEW薬理学』、P494、表X-9 『作用機序による下剤の分類』
- ^ 『標準薬理学』、P543
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- ^ 『標準薬理学』、P543
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- ^ 『シンプル薬理学』、P206
- ^ 『パートナー薬理学』、P334
- ^ 『標準薬理学』、P543
- ^ 『パートナー薬理学』、P334
- ^ 『パートナー薬理学』、P334
- ^ 『NEW薬理学』、P494、表X-9 『作用機序による下剤の分類』